DDe la rage au Covid-19, l’histoire des virus continue de s’écrire | Un article Pop’Sciences

De la naissance d’un virus à une pandémie virale mondiale

Selon l’organisation mondiale de la santé animale (OIE), on estime que 60% des maladies infectieuses humaines existantes aujourd’hui sont zoonotiques, et qu’au moins 75%  des maladies infectieuses humaines émergentes sont d’origine animale. Plus inquiétant encore, 80% des agents ayant un potentiel bioterroriste sont d’origine zoonotique.  Virus anciens, nouveaux, réémergents … Ou passé, présent, futur de la menace virale ?

Pop’Sciences vous propose de revenir sur « l’origine » des virus, ou plus exactement sur les premiers exemples identifiés et décrits. Face à la crise sanitaire mondiale que nous traversons depuis plusieurs mois, quel bilan tirer et quels dispositifs mettre en place ?

Un article rédigé par Nathaly Mermet, Docteur en Neurosciences, journaliste scientifique & médicale, Lyon, pour Pop’Sciences – 12-05-2020

Histoires de virus, de la rage au Covid

C’est en 1892 que le premier virus, celui de la mosaïque du tabac, est découvert et répertorié par l’Académie des Sciences de Saint-Pétersbourg, ouvrant la première page du grand livre de l’histoire des virus et des grandes pandémies, suivi par de nombreux autres ^{[Encart 1]}. « Mais c’est en 1897 que le premier virus responsable d’une épizootie (à savoir une épidémie animale), en l’occurrence la fièvre aphteuse, avec un petit caractère zoonotique (transmission possible à l’Homme) a été découvert par Loeffler et Frosch » précise Michel Pépin, vétérinaire enseignant-chercheur à VetAgro Sup, première école vétérinaire du monde fondée en 1761 à Lyon par Claude Bourgelat (voir son portrait en encadré). Notons que cette découverte est à l’origine du Friedrich-Loeffler-Institut (FLI) en Allemagne, l’équivalent de notre Institut Pasteur en France.

Louis Pasteur réalisant des vaccinations / ©Auguste André Lançon

Visionnaire et déjà défenseur de la notion de bouclier sanitaire, Marcel Mérieux, ancien élève de Louis Pasteur, crée aussi en 1897 à Lyon l’Institut Mérieux, l’un des premiers instituts biologiques français dédié à la production de vaccins (rage, choléra). « Le génie de Pasteur contre la rage a été d’immuniser contre un agent pathogène sans même savoir encore qu’il s’agissait d’un virus » observe M. Pépin. La virologie industrielle débutera elle en 1947 au sein de l’Institut français de la fièvre aphteuse (IFFA) créé par son fils Charles Mérieux pour la production de vaccins humains et animaux à grande échelle.

A Lyon, l’histoire scientifique et médicale de la virologie est indissociable de l’histoire industrielle de la vaccinologie (terme co-inventé par Charles Mérieux et Jonas Salk en 1953), et 4 générations de la famille Mérieux ont profondément emprunt cette histoire unique pour faire de Lyon le berceau de l’infectiologie ^{[Encart 2]}.

Le livre des maladies virales (qui continue de s’écrire au quotidien) se lit comme un catalogue des grands fléaux affectant nos populations. Le concept même de virus n’a cessé d’évoluer : « agent infectieux quelconque » au départ, « filtrant » ensuite, puis « hémagglutinant »,  évolutif, différent de tout autre micro-organisme, et enfin « perturbateur de l’information génétique ». Parallèlement, plusieurs notions se sont greffées, comme celles d’infections latentes, de provirus, de virus lents, de rétrovirus (ex. : virus du Sida) ou encore de catalyseurs dans la genèse de certains cancers.

Si aucune classification stricte n’est établie, les spécialistes s’accordent à distinguer les zoonoses majeures et mineures. « Les premières, essentiellement localisées en Afrique et Amérique du Sud, mais non en Europe Occidentale, sont majoritairement des arboviroses transmises par des insectes arthropodes (moustiques, tiques…) » indique le Pr Michel Pépin.

Vallée du rift / ©Wikimedia Commons

Par exemple, la fièvre de la Vallée du Rift (Kenya) qui affecte principalement les ruminants domestiques et sauvages, et peut se transmettre aux humains via un moustique ou au contact des animaux infectés. « Cette zoonose virale peut frapper à la fois le bétail (mortalité brutale chez les très jeunes animaux, avortements chez les femelles adultes) et l’Homme (fièvre hémorragique et/ou encéphalite) » précise-t-il. Les virus Influenza zoonotiques de type A comme H5N1 (1997) ou H1N1 (2009), reconnus aujourd’hui comme responsables de la grippe espagnole (ou “Grippe A”, qui fit 50 millions de morts en 1918) sont également d’excellents candidats pour les pandémies virales. Pour mémoire, H et N, le nom de code des grippes correspondent à l’hémagglutinine (H), « porte d’entrée » du virus dans la cellule et la neuraminidase (N) « porte de sortie » qui permet la dissémination des particules virales multipliées dans la cellule, toutes deux étant des glycoprotéines de surface du virus influenza.

Fièvre Aphteuse : priorité de santé publique. Pose de la 1re pierre du futur site de fabrication de vaccins de Boehringer Ingelheim -19 sept 2019 / ©Nathaly Mermet

A contrario, les zoonoses qualifiées de « mineures » sont représentées, par exemple, par la fièvre aphteuse (ou FA), maladie éruptive rarement mortelle, provoquée par un picornavirus, très contagieuse pour les bovins, les chèvres, les porcs et les moutons, mais peu transmissible à l’Homme, sauf par contact direct avec des animaux infectés. En revanche, les conséquences économiques sont désastreuses et en France la vaccination était systématique depuis 1962, ce qui a permis le contrôle de la FA en Europe. La vaccination systématique a été suspendue au début des années 90 et remplacée par une surveillance événementielle¹. « Une autre zoonose majeure, mais considérée comme mineure à l’échelle de notre pays est la rage, puisque la France est officiellement indemne de rage, et qui continue de faire près de 60 000 morts par an dans le monde » observe M. Pépin, notant que plus de 90% des cas sont des rages dites « des rues », car véhiculés par des chiens enragés. Le rhabdovirus, neurotrope responsable, provoque une encéphalomyélite entraînant toujours la mort du porteur dès lors que les premiers symptômes de la maladie sont apparus.

De l’épidémie à la pandémie

Le risque pandémique est avant tout lié à l’apparition d’un virus doté de caractéristiques intrinsèques particulières déterminant a minima 3 facteurs de risque : 1/ la nouveauté du virus, qui fait que ni l’Homme ni d’autres espèces n’ont encore développé d’anticorps protecteurs (et de facto qu’aucun vaccin ne peut être disponible à court terme); 2/ sa virulence, responsable de la gravité de la maladie et donc du fait que de nombreuses personnes soient malades (y compris les soignants, en soi facteur aggravant de risque) et enfin 3/ sa contagiosité, incluant d’éventuelles contagions animal-Homme et Homme-animal.

Particules de MERS Coronavirus ; découvert en 2012 / CCO/US Government department

Ainsi, un virus de la grippe saisonnière provoquera probablement une épidémie, mais peu vraisemblablement une pandémie, alors qu’un virus de type H5N1 ou un coronavirus, s’il devient contagieux d’Homme à Homme, ou très transmissible dans une relation animal-Homme-animal, sans perdre beaucoup de sa virulence, présentera un risque maximal d’engendrer une pandémie (le Covid-19 en est l’illustre exemple).

Comment se préparer face à de prochaines menaces ?

Curieux hasard du calendrier, le 1^er Hub en Santé Publique Vétérinaire ou HUB_VPH (Veterinary Public Health) a été lancé à Lyon en janvier 2020. Fruit d’une réflexion de plusieurs années entre 9 partenaires publics et privés de l’écosystème régional de santé, sa vocation est de se saisir des enjeux internationaux de santé publique vétérinaire avec l’ambition de catalyser les connaissances, la recherche, l’innovation, l’éducation et l’industrialisation réunies en région ARA.

Prémonitoire ?

« La pandémie actuelle ne fait que renforcer l’intuition que la gestion de la santé globale (humaine, animale et environnementale), à l’origine de HUB Lyon VPH Initiative est une priorité ” souligne Emmanuelle Soubeyran, Directrice générale de VetAgro Sup et porte parole du HUB VPH (voir son portrait en encadré), observant que ce sont toujours les crises qui nous rappellent ces liens. C’est aussi le principe de One Health au niveau Européen. « Le lien entre santé humaine et santé animale n’est pas assez étudié et résonne fortement avec des sujets environnementaux et urbanistiques » confirme Florence Agostino-Etchetto, Directrice du Pôle de compétitivité mondial Lyonbiopôle, co-fondateur du HUB VPH (voir son portrait en encadré), reconnaissant que les partenaires ont été précurseurs dans la réflexion. « Bien sûr, personne n’avait vu venir une pandémie mondiale d’une telle ampleur, mais la situation actuelle nous confirme qu’il faut être agile et identifier rapidement ce que chaque acteur peut apporter, de sorte à faire émerger des projets qui vont contribuer à apporter des solutions » déclare F. Agostino-Etchetto, soulignant que l’objectif est de synchroniser les spécialistes détenteurs de connaissances. Il faut actuellement comprendre trois choses : le fonctionnement du virus, les caractéristiques physiopathologiques des maladies engendrées, et sur le plan épidémiologique le chemin de la contagion. Ce à l’heure où l’origine même du virus est incertaine et l’existence d’une “vraie” zoonose remise en question (tout comme pour Ebola, jusqu’ici principalement localisé en Asie, Moyen-Orient et Afrique Centrale, donc plutôt ignoré par l’occident, car supposé être endémique…).

Circulation des marchandises/CCO

« Le contexte international actuel, qui se traduit par une circulation importante de marchandises et de personnes, assorti du changement climatique, créent les conditions pour l’augmentation du risque d’émergence de zoonoses » déclare Emmanuelle Soubeyran, rappelant que cette réflexion est à la base de l’orientation stratégique de VetAgro Sup. Sous tutelle du ministère de l’Agriculture et de l’Alimentation, l’établissement public d’enseignement supérieur et de recherche forme à la fois des vétérinaires, des ingénieurs agronomes et des inspecteurs de santé publique vétérinaire. Seule structure française à préparer simultanément ces trois profils, VetAgro Sup a aussi rejoint depuis 2017 le consortium « Global Health » qui se positionne à l’interface des santés humaine, animale et environnementale, et dont l’approche pluridisciplinaire vise à contribuer concrètement à l’amélioration du bien-être des animaux, de la planète et des personnes.

COVID-19 : un agrégateur transdisciplinaire

« La pandémie qui sévit actuellement est pour le HUB VPH un cas d’école extrême » déclare F. Agostino-Etchetto, pointant que l’on “coche” toutes les cases de ce qui peut survenir dans une telle situation d’émergence infectieuse due à un saut d’espèce, avec de nombreuses interactions entre les différentes composantes des écosystèmes biologiques. « L’événement est colossal, avec un impact à la fois scientifique, médical, économique, humain et sociétal » observe-t-elle, déclarant que l’enjeu de Lyonbiopôle comme du HUB VPH  est de construire une vision pour mieux comprendre et mieux prévenir un autre événement de ce type. « Au-delà du Covid-19, de nombreux projets vont émerger et se structurer, impliquant des personnes de sphères différentes, avec des compétences complémentaires » affirme-t-elle, soulignant qu’il s’agira pour le Pôle de trouver des interconnections et de contribuer à structurer une approche la plus scientifique et la plus coordonnée possible.

« Contrairement aux équipes qui travaillent sur des virus “agressifs”, devant se multiplier vite pour se disséminer le plus rapidement possible, mais qui s’éteignent lorsque l’immunité est en place dans la population, nous étudions des virus plus “sournois” dont la stratégie est de rester en sommeil et de profiter de faiblesses immunologiques pour se réveiller et agresser leur hôte » explique Patrick Lomonte, Directeur de recherche CNRS au sein de l’Institut NeuroMyoGène (INMG) (voir son portrait en encadré). A l’instar du virus de l’herpès simplex dont le “réveil” de la phase de dormance, associée à son tropisme cérébral, est à l’origine des encéphalites herpétiques et de la colonisation par le virus de régions cérébrales telles que le cortex frontal et temporal ou l’hippocampe (et donc possiblement un des facteurs étiologiques en lien avec le déclenchement de la maladie d’Alzheimer). « Au sein de notre équipe de virologie cellulaire notre démarche est d’étudier des virus pour comprendre des mécanismes cellulaires en lien avec l’immunité » indique P. Lomonte, soulignant que les régions neuronales infectées peuvent elles-mêmes devenir le siège de l’inflammation. Or, il est pressenti que le Covid-19, tout comme la plupart des betacoronavirus apparentés, puisse infecter les neurones du tronc cérébral, et qu’une partie des symptômes soit due à la réponse inflammatoire associée…

A ce jour, près de 130 ans après la découverte du premier virus, la virologie constitue un des champs de recherche les plus foisonnants et les plus excitants, à la hauteur des fléaux qui ponctuent notre histoire. Celle-ci nous a enseigné que c’est grâce à des pionniers audacieux, des médecins novateurs et des chercheurs aventuriers que la médecine a réussi à repousser (jusqu’à présent) plusieurs pandémies. Dans la période d’incertitudes et de questionnements que nous traversons, ce dont nous pouvons être sûrs c’est que la compréhension des mécanismes, les hypothèses, les réponses et les solutions viendront de la combinaison de compétences de nombreux spécialistes et de la transdisciplinarité !

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          Encart 1

          Ils ont marqué le monde : les virus de…

• la rage responsable de dizaines de milliers de morts chaque année dans le monde,
• la variole, ou petite vérole, déclarée éradiquée depuis 1981, et dont seuls des échantillons sont conservés à des fins de recherche par des laboratoires habilités par l’OMS,
• la fièvre jaune, qui refait son apparition dans certains pays africains, sud-américains et d’Asie du Sud-Est où la couverture vaccinale est faible,
• la dengue, ou fièvre tropicale, qui s’inscrit aujourd’hui sur la liste des maladies réémergentes avec 500 000 cas de dengue hémorragique par an, mortels dans 2,5% des cas,
• la poliomyélite, qui fait l’objet d’un programme de surveillance mondiale puisqu’il reste endémique dans certains pays (Afghanistan, Pakistan), causant parfois le retour de la maladie par des virus sauvages importés,
• la grippe (influenza), qui rien qu’en France, touche entre 2 et 8 millions de personnes, provoquant environ 10 à 15 000 morts chaque hiver,
  

  H1N1 influenza virus / Wikipedia

• du Sida, ou syndrome d’immunodéficience acquise, correspondant au dernier stade de l’infection au VIH, contre lequel les multi-thérapies sont efficaces pour limiter la multiplication, mais sans guérison.

Et depuis quelques mois du nouveau Coronavirus SARS-Cov-2 (Covid-19², identifié en décembre 2019 en Chine), dont le réservoir est probablement animal. Même si le SARS-CoV-2 est très proche d’un virus détecté chez une chauve-souris, l’animal à l’origine de la transmission à l’Homme n’a pas encore été identifié avec certitude, plusieurs publications  suggérant qu’il pourrait s’agir du pangolin, petit mammifère consommé dans le sud de la Chine.

SARS ou SRAS en français : Syndrome Respiratoire Aigu Sévère

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          Encart 2

          Lyon place forte de l’industrie de la santé humaine et animale

Famille lyonnaise emblématique dans le monde de la santé et perpétuant la tradition biologique depuis 4 générations, la famille Mérieux est engagée depuis plus d’un siècle dans la lutte contre les maladies infectieuses, notamment à travers ses 3 sociétés bio-industrielles, dont la plus ancienne : bioMérieux. Fondée en 1963 par Alain Mérieux, et aujourd’hui dirigée par Alexandre Mérieux, le 3^e de ses fils, bioMérieux est détenue à 60% par l’Institut Mérieux dont elle est la branche diagnostic, aux côtés de Mérieux NutriSciences dédiée à la sécurité alimentaire et à la nutrition, et Transgène spécialisée dans l’immunothérapie. Détenu à 100% par la Compagnie Mérieux Alliance, composée aux 2/3 par Alain et Alexandre Mérieux et à 1/3 par la Fondation Christophe et Rodolphe Mérieux (en hommage aux deux fils d’Alain Mérieux, frères aînés d’Alexandre, disparus tragiquement), l’Institut Mérieux a depuis son origine en 1897 la vocation de porter la vision de la biologie et de relever les nouveaux défis de santé publique mondiaux, fidèlement à l’idée de « bouclier sanitaire » chère à Charles Mérieux, visionnaire à l’origine de ce qui est aujourd’hui le Biodistrict de Gerland.

Lyon berceau de l’infectiologie et la vaccinologie / © Nathaly Mermet

« Pour être efficace, il faut travailler sans frontières ni entre le Nord et le Sud ni entre l’Homme et l’animal » a toujours soutenu Alain Mérieux, Président de la Fondation pour l’Université de Lyon de 2012 à 2015. Rappelant qu’en 1947 l’Institut de la Fièvre Aphteuse (laboratoire à l’origine de toute l’histoire de la vaccination à Lyon) avait été fondé par son grand-père Marcel Mérieux à côté des abattoirs de Gerland pour développer les premiers vaccins à partir d’épithélium de langue de bœuf, il souligne aussi que de nombreux virus ont toujours des réservoirs animaux (la chauve-souris pour le virus Ebola, par exemple). « Encore en 1959, le service était envahi par la poliomyélite et on trouve toujours le choléra au Bangladesh, la rage et le tétanos en Iran, etc.» pointe-t-il notant que l’extension du Laboratoire P4 en 2015 à Lyon témoigne de la préoccupation nationale d’être un acteur incontournable dans l’infectiologie mondiale.

La France est aujourd’hui le 1^er pays européen et le 2^e mondial en termes de R&D et de production de médicaments et de diagnostics vétérinaires, et notamment 4 entreprises françaises figurent parmi les 10 premiers laboratoires vétérinaires mondiaux : Boehringer Ingelheim (ex-Merial), Ceva, Virba et Vétoquinol.

Lyon-Jonage sera le plus grand site de production de vaccins contre la fièvre aphteuse. Erick Lelouch, pose de la 1re pierre le 19 spt. 2019 / ©Nathaly Mermet

Alain Mérieux, Président de l’Institut Merieux. Pose de la 1re pierre du site de production de vaccins, 19 sept 2019 / ©Nathaly Mermet

Après les tractations entre les géants Sanofi et Boehringer Ingelheim (BI) courant 2016, qui ont abouti à un échange des activités santé animale de Merial (du premier vers le second) contre celles de médication sans ordonnance, OTC (dans l’autre sens), Lyon a gagné un nouveau leader en santé animale : Boehringer Ingelheim (BI). Son centre opérationnel et de décision international est désormais localisé sur le Biodistrict Lyon-Gerland, en lieu et place de l’ancien siège de Merial qui devait devenir le siège mondial de Sanofi et Merial réunis. « Boehringer Ingelheim, déjà leader mondial sur les segments de marché porcs et chevaux, aspirait à élargir son spectre avec l’acquisition de Merial, alors leader mondial sur les segments de marché animaux de compagnie et volailles » indique Erick Lelouche, président de Boehringer Ingelheim Santé animale à Lyon (voir son portrait en encadré). BI Santé animale à présent n°2 mondial – derrière Pfizer – sur le marché de la prévention des maladies animales grâce aux vaccins et aux antiparasitaires est membre actif du HUB VPH, convaincu que la santé publique vétérinaire est un enjeu majeur. BI, qui représente 50 000 personnes dans le monde (dont 4000 issues de Merial), pèse 16 milliards d’euros, et entend faire de Lyon un centre stratégique majeur.

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Notes :

(1) La surveillance événementielle repose sur le réseau des vétérinaires praticiens qui doivent signaler le plus rapidement possible tout signe suspect chez un animal sensible à la FA

(2) Coronavirus infectious disease 2019

LLiens utiles

• HUB_VPH (Veterinary Public Health) – Partenaires fondateurs : Aderly, Région Auvergne-Rhône-Alpes, BIOASTER, Boehringer Ingelheim, Institut Mérieux, Lyonbiopôle, Métropole de Lyon, Université de Lyon et VetAgro Sup et  associés : INRAE, ANSES du HUB VPH

PPour aller plus loin

• Découvrez #VetAgroLIVE le podcast de VetAgro Sup et le site VetAgro Sup
• Lyonbiopôle et sa communauté, mobilisés durant le COVID-19 :  toutes les actualités sur le sujet – L’événement virtuel COVID-19 Virtual Partnering  et Groupe LinkedIn dédié
• Les connaissances actualisées par l’Institut Pasteur autour du Covid-19
• Histoire des virus, de la variole au sida, Claude Chastel.1992, Boubée, Paris
• S’informer sur le Coronavirus, Pop’Sciences, 2020
• Le Coronavirus sur tous les fronts, The Conversation, 2020
• Pandémies virales de l’ère moderne, Encyclopédie de l’Environnement, 27 juin 2020