BBronchiolite du nourrisson : un vaccin innovant en cours de développement sur Lyon

Article #3 du dossier Pop’Sciences « De la variole à la Covid, les vaccins…« 

En pointe dans la recherche contre les maladies infectieuses respiratoires, VirPath, le laboratoire de virologie et de pathologie humaine de Lyon, rattaché au Centre International de Recherche en Infectiologie, est un laboratoire qui innove. Il est à l’origine de la création de Vaxxel, une start-up qui s’est lancée en 2019 dans la course aux vaccins contre les pathogènes responsables de la bronchiolite du nourrisson et de pneumopathies sévères chez les séniors.
Comment développer un candidat vaccin du laboratoire jusqu’au premier essai clinique ? L’exemple de la jeune pousse lyonnaise.

Un article de Caroline Depecker, journaliste scientifique
pour Pop’Sciences – 2 juin 2021

Métapneumovirus (hMPV) vu en microcopie électronique @ E. Errazuriz-Cerda /UCBL ; J.Dubois/Vaxxel ; M. Rosa-Calatrava/VirPath

Le métapneumovirus humain (hMPV) et le virus respiratoires synclinal humain (hVRS) sont deux virus respiratoires cousins qui provoquent chaque année, respectivement 17 et 33 millions de cas d’infections aigues des voies respiratoires, surtout chez les jeunes enfants et les personnes âgées. Aujourd’hui, aucun traitement thérapeutique efficace, ni vaccin, n’existe sur le marché pour lutter contre ces infections virales qui sont à l’origine de la bronchiolite du nourrisson et représentent la première cause de mortalité infantile à l’échelle mondiale. Mais des résultats expérimentaux, obtenus en 2018 par le laboratoire VirPath^(a), pourraient changer la donne : immunisées à l’aide d’un virus hMPV vivant atténué, des souris ne développent aucun symptôme de maladie si on
leur inocule ensuite le virus sauvage, c’est-à-dire le virus présent naturellement dans l’environnement. Vérification avait été faite auparavant, par les chercheurs, que les souris vaccinées à l’aide de ce virus atténué ne développaient aucune pathologie et produisaient bien des anticorps neutralisants vis-à-vis de ce dernier. Avec cette dernière expérience, les scientifiques tenaient leur preuve de concept préclinique : ils avaient entre les mains un candidat vaccin contre la bronchiolite. Restait maintenant à le développer.

L’aboutissement de 10 années de recherche et d’innovations

« L’origine du candidat vaccin remonte aux années 2010, se souvient Manuel Rosa Calatrava, directeur de recherche Inserm et co-directeur du laboratoire VirPath. Nous avions initié alors un travail sur le hMPV en collaboration avec Guy Boivin, directeur d’un laboratoire de recherche similaire au nôtre au CHU de Québec (Canada). Ce scientifique avait isolé, chez un patient, une souche virale dont les capacités à se répliquer et à infecter les cellules étaient particulièrement efficaces, ce qui avait attiré son attention ».

Epithélium respiratoire humain reconstitué d’origine nasal vu en microscopie électronique @ E. Errazuriz-Cerda/UCBL ; M. Rosa-Calatrava/VirPath

Au cours de leurs travaux communs, les équipes des deux laboratoires enchaînent les étapes : après avoir décrit la souche clinique virale, qui répond au « doux nom » de C-85473, ils en manipulent le génome de sorte à pouvoir la modeler à façon. Puis ils éliminent deux de ses gènes, activés lorsque le virus se réplique. Suite à cette opération, la virulence du virus hMPV génétiquement modifié diminue considérablement : il ne se multiplie que très peu dans les organismes vivants. Parallèlement aux expériences conduites sur les souris, les scientifiques observent aussi que le virus atténué stimule bien toujours la production de molécules médiatrices de l’immunité, mais non celles témoignant d’un processus inflammatoire, lorsqu’on le soumet à des tests impliquant des tissus respiratoires humains reconstitués [vidéo ci-dessous ].

Le métapneumovirus isolé et génétiquement modifié dans sa version non pathogène constitue la base virale nécessaire à la fabrication d’un vaccin : ce qu’on appelle une plateforme vaccinale. Baptisée « Metavac® », elle a fait l’objet de plusieurs dépôts de brevet, propriétés des différentes tutelles de VirPath et du laboratoire québécois, et a impulsé la création de Vaxxel en 2019. « Au sein du laboratoire, nous privilégions une stratégie partenariale, non seulement avec le monde académique, mais également avec de nombreux acteurs socio-économiques, explique Manuel Rosa-Calatrava. Cette politique de valorisation de la recherche et de transfert technologique vers la clinique et l’industrie constitue « l’ADN de VirPath » [voir encadré]. C’est grâce à elle qu’est née Vaxxel ».
L’année de sa création, la start-up porteuse du projet de vaccin contre les pneumovirus a été lauréate du concours i-Lab^(b) visant à soutenir les meilleures initiatives issues de la recherche scientifique publique en matière d’innovation. Un label Deep Tech qui a procuré à la jeune pousse visibilité et début de financement (270 000 € via Bpifrance) pour aborder la course d’endurance dans laquelle elle venait de se laner.

Produire des virus de qualité pharmaceutique

« Nous avons réalisé, en 2021, une première levée de fonds de 700 000 €, commente Denis Cavert, directeur général de Vaxxel. Ce qui nous permet de démarrer le développement du candidat vaccin ».  Pour ce spécialiste des vaccins, qui cumule quinze ans d’expérience chez Sanofi et Baxter, la première étape importante consiste « à préparer la banque de cellules maîtresse à partir de laquelle seront préparés les différents lots de virus, à chaque fois à l’identique. Début 2022, nous devrions avoir obtenu auprès des autorités réglementaires la certification que notre banque cellulaire est de qualité et de sécurité suffisantes ». En effet, en tant que médicament, un vaccin se doit d’être fabriqué selon les normes très strictes de l’industrie pharmaceutique. On estime ainsi à 70% le temps consacré aux centaines de contrôles qualité obligatoires lors du processus de fabrication d’un vaccin.
En 2020, Vaxxel a acquis la propriété de la lignée cellulaire DuckCelt®-T17 auprès de Transgène, une entreprise de biotechnologie connue pour ses innovations en matière de vaccins thérapeutiques. Intérêt de cette lignée de cellules de canard qui se cultive en suspension et sans sérum : elle permet la multiplication des métapneumovirus en fermenteur* et son mode de production peut aisément être transposé du stade pilote à l’échelle industrielle.

Une laborantine prélève des virus de leur milieu de culture (fermenteur) @ Visée.A

L’ambition de Vaxxel : accompagner le développement de Metavac® jusqu’à la fin de l‘essai clinique de phase 1, au cours duquel des tests seront réalisés sur un petit groupe de personnes pour vérifier la bonne tolérance au médicament et récolter quelques éléments sur sa capacité à stimuler le système immunitaire (pour les vaccins pédiatriques, le premier essai clinique est d’abord réalisé sur des adultes). Ces tests pourraient commencer dès la fin 2023, pour une période de six mois environ. Pour mener à bien son programme, Vaxxel bénéficie des espaces, des équipements, du savoir-faire du laboratoire VirPath et de l’accompagnement de la société Transgène.

Des essais cliniques d’ici 3 ans ? L’enjeu d’un marché à 5 milliards d’€

Avant d’atteindre son objectif final, deux étapes clés sont prévues à court terme pour la start-up :
– qualifier le grade pharmaceutique de la production virale issue de la lignée DuckCelt®-T17
– vérifier la bivalence de la plateforme virale, c’est-à-dire montrer qu’elle est susceptible de prévenir aussi les infections dues à un deuxième virus respiratoire : le hVRS.

En effet, si la souche C-85473 de métapneumovirus a subi des opérations d’ingénierie génétique qui ont permis d’en atténuer la virulence, elle s’est vue dotée de nouveaux gènes la conduisant à exprimer un antigène *^(c) du virus synclinal humain (hVRS), le second virus responsable de la bronchiolite du nourrisson, lorsqu’elle se réplique*. La startup doit ainsi vérifier sur modèle animal que Metavac® apporte une protection face au hVRS. Si c’est bien le cas, la preuve de concept de la bivalence du vaccin sera apportée : le vaccin pourrait prévenir les infections causées par les deux virus respiratoires.

virus VRS vu sous microscope (taille réelle 200 nm) @ US CDC

Il existe une dizaine de projets de vaccin contre le VRS actuellement, tous au stade de phase 1. Si l’impact du hMPV sur la santé, auprès des tout petits notamment, est moindre par rapport à celui du hVRS, la concurrence y est moins rude. On compte un seul autre projet de vaccin en cours de développement contre le métapneumovirus humain (essai clinique de phase 1).  « La bivalence pourra constituer un argument de poids face aux industriels du vaccin lorsqu’il s’agira de les convaincre de prendre le relais pour le développer », commente Denis Cavert, si les résultats sont, comme attendus, au rendez-vous de 2024. S’ensuivraient alors les essais de phase 2 (tests permettant de définir les doses) et phase 3 (définition de l’efficacité du vaccin), puis, la phase d’industrialisation et de commercialisation du médicament.

Que représente le coût global du développement du candidat vaccin tel que celui de la start up lyonnaise ? « 9 millions d’€… environ », répond Denis Cavert. Une somme que le directeur général compte trouver grâce à des financements publiques nationaux et européens, et auprès d’institutions comme la fondation Melinda Gates. Un jeu qui en vaudrait la chandelle : l’estimation qu’il fait du marché auquel s’adresse son vaccin est de 5,7 milliards d’€ par an. L’équivalent d’un médicament « blockbuster » dans le jargon de l’industrie pharmaceutique.

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_{Notes :
(a) VirPath est un laboratoire sous tutelles de l’Institut national de recherche médicale (Inserm), de l’Université Claude Bernard Lyon 1, du Centre national de recherche scientifique (CNRS) et de l’Ecole nationale supérieur de Lyon (ENS Lyon)
(b) I-Lab est un concours organisé par le ministère de l’Enseignement supérieur, de la recherche et de l’innovation en partenariat avec Bpi France
(c) L’antigène produit par le vaccin vivant atténué est la protéine F qui permet au hVRS de fusionner avec les cellules qu’il infecte}

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         Encart

         Valoriser, innover, créer de la valeur : l’ADN de VirPath

Les scientifiques de VirPath, reclus dans leur laboratoire et la tête dans les étoiles ? Cette image naïve du chercheur n’a pas lieu d’être au sein des locaux du laboratoire lyonnais. Au cœur de la stratégie portée par son co-directeur, Manuel Rosa-Calatrava : mener une recherche intégrée avec des partenaires issus du monde académique et des milieux socio-économiques, y compris à l’international avec, pour objectif, la valorisation des travaux de recherche académique et leur transfert technologique vers la clinique et l’industrie pharmaceutique. Ainsi, depuis sa création, VirPath a constitué un portefeuille de 20 familles de brevets dont plusieurs ont déjà été licenciés.

Manuel Rosa Calatrava et Julia Dubois, fondateurs de Vaxxel @ Visée.A

L’émergence de Vaxxel, est un bel exemple illustrant la politique volontariste du laboratoire lyonnais : trois de ses quatre fondateurs sont les chercheurs à l’origine du vaccin innovant soit, Manuel Rosa-Calatrava, Guy Boivin et Julia Dubois, la jeune virologue dont les travaux de doctorat (menés en co-tutelle entre l’université de Lyon 1 et l’université Laval de Québec) sont à l’origine de la plateforme vaccinale Metavac®.

Trois start-up et une plateforme de recherche

« C’est dans cette démarche de création de valeurs et grâce à plusieurs financements, comme ceux de l’Agence nationale de la recherche (ANR) et de la région Auvergne-Rhône-Alpes, ainsi qu’au soutien appuyé des filiales de l’Université Claude Bernard Lyon 1 (Lyon Ingénierie Projet et EZUS) et de Pulsalys, l’incubateur et accélérateur Deep Tech de la région, que nous avons fondé trois start-up : Signia Therapeutics qui repositionne des médicaments pour de nouvelles indications thérapeutiques anti-infectieuses (notamment contre le SARS-CoV-2), VirHealth, spécialisée dans la désinfection microbiologique, et enfin Vaxxel ».

Parmi les outils créés par le laboratoire : VirNext, une plateforme de recherche technologique et contractuelle répondant aux besoins des industriels de la santé. Depuis janvier 2020, VirNext a permis d’évaluer plus de 200 molécules et anticorps dans différents modèles précliniques y compris animaux, et d’optimiser des vaccins viraux candidats. C’est avec cette plateforme qu’a été menée la première étude européenne d’évaluation d’épurateurs d’air en atmosphère contaminée par le SARS-CoV-2. Créatrice de valeurs scientifiques, technologiques et économiques, VirNext a rendu possible la pérennisation de plus de 20 emplois directs ces cinq dernières années.

PPour aller plus loin

• Mise au point d’un patch vaccinal contre la bronchiolite (visant le virus VRS), Le Figaro, 18/01/2013
• Développement d’un vaccin contre le virus VRS : un essai clinique à Paris, Pourquoi docteur ?, 14/11/2016
• Premières images du virus SARS-CoV-2 issues du laboratoire VirPath, Le Figaro, 26/04/2020
• Covid-19 : le laboratoire VirPath étudie le repositionnement de médicaments pour accélérer la mise à disposition de traitements, INSERM, 24/03/2020
• Le repositionnement de médicaments, un «recyclage» prometteur contre le Covid-19, Le Figaro, 26/06/2020